Ambientato in una delle contee più conservatrici di uno degli Stati più conservatori d'America, Biloxi è la storia di Louis McDonald Jr., sessantatreenne senza più nulla da chiedere alla vita: il padre è morto e la moglie l'ha lasciato dopo 37 anni di matrimonio. Ritiratosi a vita privata in attesa di un'eredità che tarda ad arrivare, trascorre le giornate a guardare reality e bere birra, tentando di evitare la figlia e l'ex cognato che, preoccupato per la sua salute, gli porta regolarmente i propri avanzi. Un giorno Louis si imbatte in uno sconosciuto che gli offre Layla, una meticcia in lieve sovrappeso e dall'aria non particolarmente sveglia. Senza alcuna ragione apparente, Louis sente il bisogno immediato di prendersene cura e nel corso di pochi giorni i due diventano inseparabili. Louis ritrova la forza di uscire, incontrare persone nuove, e a poco a poco i confini del ristretto orizzonte entro cui si era confinato iniziano a espandersi.